PROFILE vizsgálat

Bevezetés

A kontrollált ovariális hiperstimuláció szerves része az in vitro fertilizáció (IVF) kezelésnek. Célja optimális számú petesejt nyerése anélkül, hogy a pácienst rizikóknak, elsősorban ovariális hiperstimulációs szindróma (OHSS), tennénk ki. Több tanulmány is 10-15 petesejt nyerését találta optimálisnak terhességi esély szempontjából (1,2) bár az úgynevezett kumulatív élveszülési esély (friss és szükség esetén az azt követő fagyasztott embrió beültetések utáni terhességi esély, ha fagyasztás is történt) folyamatosan emelkedik, ahogy nő a leszívott petesejtek száma. (2)

A delta-follitropin a legújabb és legpotensebb rekombináns follikulus stimuláló hormon (FSH). Előállításához humán eredetű sejtet, foetális retina sejteket használnak. Bár az aminosav szekvenciája megegyezik a természetes körülmények között előforduló, illetve más módon előállított FSH-éval, a posztranszlációs modifikáció eredményeként, elsősorban a glikolizációban megfigyelhető különbségeknek köszönhetően, az eliminációja lassabb és a receptor expozíció emiatt megnövekedett. (3) Használatát egy algoritmus segíti, ami az anti-Müllerian hormon szintje és a páciens testsúlya alapján adja meg a gyógyszer kezdő dózisát. (4)

Klinikai hatékonyságát három nagy randomizált kontrollált tanulmány (RCT) igazolta. Összehasonlítva az alfa-follitropinnal hasonló számú petesejt nyerését írták le, bár több páciensnél nyertek optimális (8-14) számú petesejtet és kevesebb volt a fokozott, illetve csökkent válasz delta-follitropin használatával. OHSS prevencióra ritkábban volt szükség és a klinikai terhességi ráta hasonló volt, míg az élveszülés esélye a Grape tanulmányban magasabb lett delta-follitropin stimuláció után, mint az alfa-follitropin esetében. (5,6,7)

Míg tudományos szempontból az RCT jelentik a legideálisabb tanulmány designt, az eredmények általános érvényűvé tételét limitálja, hogy gyakran szigorú bevonási-kizárási kritériumoknak kell a tanulmányban résztvevőknek megfelelni.  Ez korlátozza, hogy a napi rutinba mennyire átültethetőek a nagy RCT-k eredményei. Hershkop és mtsai., 9 nagyobb RCT beválogatási kritériumait figyelembe véve, azt találták, hogy a pácienseik csupán 37%-a felelt volna meg válogatási szempontoknak. (8) Ez alapján a pacientúrájuk kétharmadára nem, vagy csak korlátozott mértékben adaptálhatóak az RCT konklúziók.

Megoldást jelenthet különböző bevonási-kizárási körülmények között elvégezni további RCT-ket, vagy nagy adatbázisok adatai alapján vizsgálni egy-egy gyógyszer/ intervenció hatását. Az utóbbi időben ennek megfelelőn megnőtt a posztmarketing, ún. real-world adatok alapján végzett elemzések száma.

A PROFILE tanulmány tíz országban, 34 klinika, közel 1000 páciense esetében vizsgálta, napi rutin IVF kezelés során, a delta-follitropin hatékonyságát.

Összegzés

A PROFILE prospektív, multicentrikus obszervációs tanulmány, 10 ország 34 klinikáján 2018 márciusától 2020 októberéig vont be első IVF kezelésükre készülő pácienseket. Elsősorban a rutin napi gyakorlat során használt kezelések jellemzőit, másodsorban a kezelések során leszívott petesejtek számát, a klinikai kimenetelt és a szövődmények (OHSS) megelőzésére tett lépéseket vizsgálták.

1258 potenciális jelöltből, 1013 felelt meg a bevonási kritériumoknak. Közülük végül 944 nő kezdte meg az első IVF stimulációját, 157-en kezdtek később egy második kezelést, míg 29-en egy harmadikat is. Az analízis a 2. és 3. ciklus kis esetszáma miatt az első kezelés eredményeire korlátozódik.

A páciensek átlag életkora 33,5 év, átlag testsúlyuk 67 kg, míg az átlag AMH értékük 2,84 ng/ml volt. A leggyakoribb IVF indikáció férfi eredetű meddőség volt (43.5%).

A páciensek 74.8%-a a delta-follitropint monoterápiaként kapta és az algoritmus alapján kalkulált dózissal indította a kezelését. A páciensek fennmaradó ¼-e vagy az algoritmustól eltérő dózist kapott, vagy kombinált kezelésben részesült, illetve a stimuláció során történt a kezdő dózishoz képest változtatás. A páciensek közel 90%-a az antagonista protokollt követte, míg a többiek a GnRH analóg hosszú protokollt. Petesejtleszívás a ciklusok 93,8%-ában (885/944) volt és átlagban 10 petesejtet nyertek. A tanulmány szempontjából elfogadhatónak tartott 4-19 számú petesejtet az esetek 74,4%-ában sikerül nyerni. A ciklusok 61%-ban ICSI fertilizációt, míg 9%-ban vegyes IVF-ICSI fertilizációt alkalmaztak. Legalább egy embrió beültetése a ciklusok 82,1%-ban került elvégzésre (775/944); ezek 2/3-a friss, míg 1/3-a fagyasztott embrió beültetés volt.

A ciklusok 37,3%-a (352/944) eredményezett pozitív terhességi tesztet és 29,6%-ban elő intrauterin terhességet értek el. A kumulatív elő terhességi ráta 36.4% volt megkezdett ciklusra és 44,4% transzferre számolva.

A kezelések 5,8%-a leállt a punkció előtt, míg 12,9%-a a punkció után. OHSS megelőző prevencióra a nők 16,5%-ánál volt szükség. Nem várt mellékhatás a ciklusok 5,2%-ában volt és ezek túlnyomó többsége enyhe mellékhatás volt.

Összességében a PROFILE study igazolta az RCT-k delta-follitropinra a vonatkozó eredményeit, azaz a delta-follitropin a páciensek széle körében alkalmazható hatékonyan és biztonságosan.

Diszkusszió

Három nagy RCT hasonlította össze a delta-follitropinnal és alfa-follitropinnal az IVF kezelés során elért eredményeket. A tanulmányokba 40 év alatti, 18-32 kg/m² testtömeg indexű, megfelelő ovárium rezervvel bíró (FSH<15 IU/l) és első IVF kezelésükre készülő pácienseket vontak be. A delta-follitropin gyakrabban eredményezett optimális (8-14) petesejtet, kevesebb fokozott, illetve csökkent válasz volt és a klinikai kimenetel hasonló volt, illetve a GRAPE studyban az élveszülés esélye magasabb volt delta-follitropin használata esetében. OHSS prevenció a ciklusok 2.3%-5%-ában vált szükségessé. (5,6,7)

A PROFILE tanulmányba szintén többnyire fiatal pácienseket vontak be, az átlag AMH értékük alacsonyabb, míg a testsúlyuk magasabb volt, mint az RCT résztvevők esetében. A klinikai terhességi ráta az RCT-kben elért eredményekhez volt hasonló. OHSS prevenció (coasting, elektív fagyasztás, GnRH analóg trigger, dopamin agonista, volumen expander használata, vagy akár invazív intervenciók) gyakrabban fordultak elő a PROFILE studyban (16,5% vs 2-5%), de ennek a fő oka valószínűleg ezen intervenciók sokkal liberálisabb használata, ha nem RCT körülmények történik a kezelés.

A delta-follitropin hatását nem szelektált páciensek között mi magunk is vizsgáltuk egy kisebb retrospektív tanulmányban (44 delta-follitropin vs 203 alfa-follitropin használó). (9) A páciensek demográfiai paraméterei a két gyógyszer csoportban hasonlóak voltak, de a kezelés során felhasznált napi, illetve összes delta-follitropin dózis alacsonyabb volt. Delta-follitropinnal a páciensek 50%-ánál, míg alfa esetében a 38,6%-áknál sikerült 8-14 petesejt között leszívni (p=0.1). A klinikai terhességi ráta delta esetében 29,5%, míg alfával 24,1% (p=0.08) volt. A tanulmányunkban vizsgált páciensek csak 36,5%-a kvalifikált volna a nagy delta-follitropin tanulmányokba a bevonási kritériumaikat figyelembe véve. A „kvalifikált” delta-follitropin használók kevesebb gyógyszert igényeltek kezelésük során, hasonló arányban lehetett 8-14 petesejtet nyerni estükben és a kumulatív terhességi rátájuk magasabb volt, bár nem szignifikánsan (41.4% vs 25%, p=0.23), mint azoknál, akik nem kvalifikáltak volna az RCT-kbe. (9)

Más tanulmányok igazolták a delta-follitropin biztonságos és effektív használatát, ha vizelet alapú készítményekkel kombinálva használták, illetve fokozott válaszkészségű páciensek esetében is. (10,11) Egyelőre kevés adat érhető el delta-follitropin használatával kifejezetten rossz válaszkészségű meddő páciensek esetében, bár nincs ok feltételezni, hogy esetükben ne működne megfelelő hatékonysággal.

Összességében, mára mind RCT, mind real-world adatok bizonyítják, hogy a delta-follitropin egy kifejezetten hasznos és nagy biztonsággal használható készítmény, ami a meddő páciensek ellátására használt gyógyszerek repertoárját bővíti.

Referenciák:

1. Sunkara SK, Rittenberg V, Raine-Fenning N, Bhattacharya S, Zamora J, Coomarasamy A. Association between the number of eggs and live birth in IVF treatment: an analysis of 400 135 treatment cycles. Hum Reprod 2011;26:1768–74. https://doi.org/10.1093/humrep/der106.
2. Polyzos NP, Drakopoulos P, Parra J, Pellicer A, Santos-Ribeiro S, Tournaye H, Bosch E, Garcia-Velasco J. Cumulative live birth rates according to the number of oocytes retrieved after the first ovarian stimulation for in vitro fertilization/ intracytoplasmic sperm injection: a multicenter multinational analysis including 15,000 women. Fertil Steril. 2018 ;110(4):661-70.e1. 10.1016/j. fertnstert.2018.04.039.
3. Koechling W, Plaksin D, Croston GE, Jeppesen JV, Macklon KT, Andersen CY. Comparative pharmacology of a new recombinant FSH expressed by human cell line. Endocr Connect 2017;6:297–305. https://doi.org/10.1530/EC-17-0067.
4. Arce JC, Klein BM, Erichesn L. Using AMH for determining a stratified gonadotropin dosing regimen for IVF/ICSI and optimizing outcomes. In: Seifer DB, Tal R, editors. Anti-Müllerian hormone: biology, role in ovarian function and clinical significance. Hauppauge, New York: Nova Science Publishers; 2016.p. 83–112.
5. Andersen AN, Nelson SM, Fauser BC, García-Velasco JA, Klein BM, Arce JC. ESTHER-1 study group. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril 2017;107:387–96. https://doi.org/10.1016/j. fertnstert.2016.10.033.
6. Ishihara O, Klein BM, Arce JC. Japanese Follitropin Delta Phase 2 Trial Group. Individualized follitropin delta dosing reduces OHSS risk in Japanese IVF/ICSI patients: a randomized controlled trial. RBMO 2021;42:909–18. https://doi.org/ 10.1016/j.rbmo.2021.01.023.
7. QiaoJ, Zhang Y, Lian X,Ho T,Huang H-Y,Kim S-H, et al. A randomised controlled trial to clinically validate follitropin delta in its individualised dosing regimen for ovarian stimulation in Asian IVF/ICSI patients. Hum Reprod 2021;36:2452–62. https://doi.org/10.1093/humrep/deab155.
8. Hershkop E, Segal L, Fainaru O, Kol S. ‘Model’ versus ‘everyday’ patients: can randomized controlled trial data really be applied to the clinic? RBMO 2017;34: 274-79. 10.1016/j.rbmo.2016.11.010.
9. Kovacs P, Jayakumaran J, Lu Y, Lindheim SR. Comparing pregnancy rates following ovarian stimulation with follitropin-Δ to follitropin -α in routine IVF: A retrospective analysis. E European Journal of Obstetrics and Gynecology 280 (2023) 22–27. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2022.11.006
10. Bissonnette F, Masip JM, Kadoch I-J, Librach C, Sampalis J, Yuzpe A. Individualized ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, open label, exploratory study with a mixed protocol of follitropin deta and highly purified human menopausal gonadotropinb. Fertil Steril 2021;115:991-1000. doi:10.1016/j.fertnstert.2020.09.158.
11. Visnova H, Papaleo E, Martin FS, Koziol k, Klein BM, Mannaerts B. Clinical outcomes of potential high responders after individualized FSH dosing based on anti-Müllerian hormone and body weight. Reprod Biomed Online 2021;43:1019-1026. doi: 10.1016/j-rbmo.2021.08.024.