Stylianos Vagios1,2, CaitlinR.Sacha1, Kaitlyn E. James3, Karissa C. Hammer1, Victoria W. Fitz1, Irene Dimitriadis 1, Charles L. Bormann1, Irene Souter 1,
Absztrakt
Célkitűzés
A tanulmány célja az AMH és preovulációs endometrium vastagság esetleges kölcsönhatásának vizsgálata gonadotropin stimulációs intrauterin inszeminációs ciklusokban.
Módszerek:
964 páciens 1926 gonadotropin/IUI ciklusának retrospektív kohorsz utánvizsgálata. Elsődleges célkitűzés a szérum AMH és a ß-hCG triggernap előtti napon, valamint a hCG triggernapján mért endometrium vastagság közti összefüggés vizsgálata. Másodlagos célkitűzés az AMH és endometrium vastagság koraterhességi kimenetelre gyakorolt hatásának modellezése volt.
Eredmények:
A vizsgált ciklusok 52.8%-ban az endometrium vastagság utolsó mérése a hCG trigger napjára esett, míg a ciklusok fennmaradó 47.2%-ban az utolsó mérés a triggernap előtti napon történt. Korrigálatlan regressziós modell alapján az AMH és hCG triggernapi mért endometrium vastagság között csak gyenge korreláció mutatkozott [AMH (95%CI) = 0.032 (− 0.008, 0.070), p = 0.015], míg a feltételesen zavaró tényezők korrekcióját követő regressziós modell szignifikáns pozitív korrelációt igazolt [0.051 (0.006, 0.102), p = 0.047].
Hasonló eredményt kaptak, ha az AMH és a hCG trigger előtti napon mért endometrium vastagság közti összefüggést vizsgálták, azaz az endometrium vastagság nem gyakorol klinikailag szignifikáns hatást a klinikai terhességi esélyekre a zavaró faktorok korrekcióját követően, kivéve akkor, ha az elemzést az Idiopathias infertilitás eseteire szűkítették [OR (95%CI), p: 0.787 (0.623, 0.993), 0.044].
Következtetés:
Az eredmények megerősítik, hogy az AMH hatással van a gonadotropin stimulált ciklusokban mért endometrium vastagságra, főleg amennyiben a vizsgálatot PCOs-re illesztik. Az endometrium mért vastagsága ugyanakkor nem befolyásolja a klinikai terhesség esélyét csupán Idiopathias infertilitással diagnosztizált meddő párok esetén.
Kulcsszavak:
Endometrium vastagság, Anti-Müllerian hormon, Gonadotropinok, Intrauterin inszeminációs kezelés.
Bevezetés
A kontrollált petefészek stimuláció intrauterin inszeminációval történő kombinációja számos infertilitással küzdő pár meddőségi kezelésének elsővonalbeli lépcsőjét jelenti. Bár az eljárás széles körben elterjedt, az inszeminációs kezelés sikerességét befolyásoló számos tényező vizsgálata még napjainkban is kihívás elé állítja a szakmát. A késői folliculáris fázisban mért endometrium vastagság egyike ezen vizsgálható paramétereknek, amelynek hatása az inszeminációs kezelés sikerességére vonatkozóan még mindig vizsgálatok tárgyát képezi. A legtöbb tanulmány egyet ért abban, hogy nincs egyértelmű kapcsolat az endometrium vastagsága és az intrauterin inszeminációs kezelés kimenetele között, azaz klinikailag sikeres kezelés történhet akár „vékony” 6 mm alatti mért endometrium vastagság esetén is.
Ezzel ellent mond az a tény, hogy az IVF kezeléseknél bizonyított, miszerint a vékony endometrium alacsony implantációs rátát, csökkent terhességi és élveszületési arányt eredményez.
Számos tényező ismert módon befolyásolja a mért endometrium vastagságot mind pozitív (PCOs, magas szérum-ösztradiol szint), mind negatív (klomifén-citrát hatás) módon. Kevesebb bizonyíték szolgál pl. az életkor és az ovarium rezervkapacitását jelző markerek (pl. 3. ciklusnapi FSH) endometrium vastagságra gyakorolt hatását illetően. A petefészek rezervkapacitását jelző mérőszámok (pl. AMH) endometriumra gyakorolt hatása csak kevéssé ismert, és csekély klinikai adat áll rendelkezésre az összefüggéseket illetően.
Gaba és mtsai. a szérum AMH endometrium vastagságra gyakorolt hatását vizsgálta PCOs betegek CC (klomifén-citrát) stimulációs kezelései során, míg Sacha és mtsai. a folliculáris folyadék AMH koncentrációjának összefüggését vizsgálta az endometrium felépülésének tükrében IVF eljárások során. Mindkét tanulmány negatív korrelációt mutatott az AMH és endometrium vastagság vonatkozásában, azaz vékony endometrium mellett magas AMH szintek voltak mérhetők – bár a magyarázat a jelenség hátterében nem ismert.
A tanulmány célja az AMH és preovulációs endometrium vastagság feltételezett kölcsönhatásának vizsgálata volt gonadotropin stimulációs intrauterin inszeminációs kezelésekben.
Anyagok és módszerek
A retrospektív kutatás 5626 ovulációindukciós/IUI kezelés adatait dolgozta fel, a Massachusetts General Hospital (MGH) Fertility Center adatbázisából 2007 novembere és 2020 márciusa között, az adatfeldolgozás valamennyi olyan gonadotropin stimulációs IUI kezelést tartalmazta, amelyben mind az AMH-ról, mind az endometrium vastagságról megbízható információ állt rendelkezésre. A vizsgálatból kizárták az uterinális faktor hátterű meddőségi kórképeket.
A gonadotropin stimulációt a spontán, vagy gestagen megvonást követő menstruációs vérzés 3. napjával indították, míg a stimulációs kezelésre adott választ sorozatos hüvelyi ultrahang és szérum-ösztradiol szint mérésekkel követték. Valamennyi vizit alkalmával rögzítésre került a tüsző(k) mérete, az endometrium mért vastagsága és az endometrium egyéb karakterisztikája (trilamináris szerkezet, homogenitás, szabálytalan echogenitás, elmosódottság stb.). Legalább egy domináns tüsző érése esetén (tüszőméret > 16 mm) ovulációs triggert alkalmaztak rhCG készítménnyel. Az intrauterin inszeminációs kezelésre 36 órával a hCG trigger után került sor saját, vagy donor sperma felhasználásával. Az intrauterin inszeminációt követő 16. napon került sor terhességi teszt elvégésére, az eredményt kvantitatív ß-hCG > 6 mIU/ml esetén tekintették pozitívnak. A klinikai értelemben vett terhesség tényét méhen belül elhelyezkedő petezsák megjelenéséhez kötötték a 6. terhességi héten, míg az életjelenség verifikáláshoz a 7-8. héten magzati szívhang ellenőrzést végeztek hüvelyi ultrahang vizsgálattal. Ezen vizsgálati eredmények birtokában a várandósokat tovább irányították a szülészeti ellátói és terhesgondozói intézményekbe.
A páciensek demográfiai és kórtörténeti adatait az elektronikus kórtörténeti dokumentáció tartalmazta, az adatgyűjtés is ezen rendszeren keresztül történt.
Minden kezelés előtt, a páciensek állapotfelmérése a helyi standard alapján került sor, az itt kapott eredményeket egyénenként, évente értékeltek újra. A 40 év fölötti korcsoportba tartozó páciensek petefészek rezervkapacitását fél évente AMH méréssel követték.
A vizsgálat végpontjai
A vizsgálat elsődleges célkitűzése a szérum AMH és a ß-hCG triggernap előtti napon, valamint a hCG triggernapján mért endometrium vastagság közti összefüggés vizsgálata volt, míg másodlagos célkitűzésnek az AMH és endometrium vastagság koraterhességi kimenetelre gyakorolt hatásának modellezése volt.
Az eredményeket tovább elemezték az Idiopathias eredetű meddőségi diagnózissal rendelkező párok vonatkozásában, annak tükrében, hogy a nemzetközi irodalomban egyre inkább elfogadott az a tény, miszerint a mért endometrium vastagság és az élveszületési arányok között nincs szignifikáns összefüggés. A másodlagos célkitűzés értékeléshez a klinikailag releváns adatok kiszűrése érdekében csupán azokat a ciklusokat vizsgálták, ahol a triggernapi endometrium vastagság eredménye rendelkezésre állt.
Statisztikai adatelemzés
Az elesteleg zavaró tényezők illesztése, az adott pácienshez tartozó többszörös stimulációs kezelések integrálását követően lineáris regressziós modell segítségével vizsgálták a szérum AMH és endometrium vastagság közti lehetséges összefüggéseket.
Az endometrium vastagságnak az inszeminációs kezelés klinikai kimenetelét befolyásoló hatásának méréséhez logisztikus regressziós analízist végeztek az életkor, AMH, BMI és a többes stimulációs ciklusok figyelembevételével.
Statisztikai adatelemzéshez a Stata 14.0. szoftvert használták.
Eredmények
A beválogatási kritériumoknak 964 páciens 1926 gonadotropin stimulációs IUI kezelése felelt meg. A ciklusok 52,8%-ban (1016 kezelés) az endometrium vastagság mérésére a hCG triggernapon került sor [median (IQR): 9.0 mm (7.5–10.3)], míg a fennmaradó 47,2%-ban (910 ciklus) az utolsó regisztrált endometrium vastagság-mérés a hCG triggernap előtti napon történt [median (IQR): 8.0 mm (7.0–9.0)]. 1629 ciklus esetében volt fellelhető a dokumentációban az endometrium mintázatára utaló feljegyzés, itt a kezelések döntő többségében (94.6%) az endometrium hármas rétegződésű szerkezetet mutatott. A leggyakoribb diagnózist az Idiopathias infertilitás jelentette 590 esetben (30.6%). Részletes demográfiai adatok (1. táblázat).
A regressziós elemzések eredményei alapján az AMH és a hCG triggernapi endometrium vastagság között pozitív, de nem mszignifikáns korreláció igazolódott [AMH (95%CI) = 0.032 (− 0.008, 0.070)]. A BMI, anamnézisben szereplő megelőző szülés, valamint a szérum csúcs-ösztradiol koncentráció értékhez való illesztést követően az AMH és endometrium vastagság közti pozitív korreláció szignifikáns mértéket mutatott [AMH (95%CI) = 0.046 (0.007, 0.085)]. A regressziós analízis PCOS-re történő alkalmazása még erősebb korrelációt eredményezett [AMH (95%CI) = 0.051 (0.006, 0.102)]. Az eredmények egyeztek az AMH és hCG triggernap előtti napon mért endometrium vastagság esetében is [AMH (95%CI) = 0.051 (0.009, 0.090)], amely tovább erősödött a BMI, megelőző szülés, valamint szérum csúcs-ösztradiol eredményekhez történő illesztést követően [AMH (95%CI) = 0.074 (0.033, 0.115)]. Az adatok további elemzése PCOS eseteire nem változtatott a korreláció erősségén [AMH (95%CI) = 0.067 (0.013, 0.121)]. (2. táblázat).
1016 olyan ciklus szerepelt a vizsgálatban, ahol a hCG trigger napján rendelkezésre állt mért endometrium vastagság, s kezelések közül 137 eset eredményezett klinikailag igazolható terhességet (137/1016 = 13.5%). Az endometrium vastagság nem gyakorolt statisztikai értelemben szignifikáns hatást a klinikai terhességi arányokra [OR (95%CI): 0.911 (0.818, 1.010)]. Az összefüggés abban az esetben is megmaradt, amikor az endometrium vastagságot az AMH, BMI, valamint ösztradiol csúcsértékekhez illesztették. Csupán az Idiopathias infertilitás diagnózisára tovább szűkített adatelemzés során a hCG triggernapon mért endometrium vastagság hasonló eredményt mutatott és nem gyakorolt statisztikailag szignifikáns hatást az élveszületési esélyekre, ugyanakkor a kombinált adatelemzés, amely az AMH-t, életkort, BMI és ösztradiol szinteket is magában foglalta, szignifikáns összefüggést igazolt. (1. ábra)
Megbeszélés
A vizsgált betegcsoport gonadotropin stimulációs intrauterin inszeminációs kezelésben vett részt, amely kezelés részeként mérésre került a kezelés előtti AMH, valamint a kezelés alatti endometrium vastagság, valamint vizsgálták ez utóbbi hatását a kezelések kimenetelét illetően. Jelen kutatási eredmények azt támasztották alá, hogy a magasabb AMH érték növekvő endometrium vastagságot eredményez a késői folliculáris fázisban mérve (az esetleges egyéb mérési eredményt torzító kórállapotok, pl. PCOS ellenőrzése mellett), amely felveti az AMH esetleges hatását az endometrium felépülésének folyamatában.
Továbbá az AMH és endometrium vastagság kombinált modellje szignifikáns összefüggést mutatott ez utóbbinak a klinikai terhesség létrejöttére vonatkozó hatását illetően Idiopathias infertilitás diagnózisa eseteiben. A vizsgált páciensek eltérő infertilitási diagnózisokkal rendelkeztek, ám körükben pozitív korrelációt tapasztaltunk a szérum AMH és endometrium vastagság összefüggését illetően gonadotropin stimulációs kezelések során.
Az összefüggés a PCOS esetekre is vonatkoztatható volt. Tekintettel arra, hogy az irodalomban nincs egyezményes határérték az „elfogadható” endometrium vastagságot illetően, továbbá fellelhetőek olyan közlemények, ahol alacsony endometrium vastagság (pl. <6 mm) esetén is élveszületésről számoltak be, az endometrium vastagság értéke ezen kutatásban folytonos változóként szerepel.
A stimulációs kezelés előtti magas AMH értékek egyértelműen fokozott endometrium vastagsággal voltak összefüggésbe hozhatók, mind a hCG napi, mind a hCG beadás előtti napon mért endometrium paraméterek esetén.
A nemzetközi irodalomban csupán egy további kutatás található, amely az AMH endometrium vastagságra gyakorolt hatását vizsgálná ovulációindukciós kezelések során. PCOS betegek körében Gaba és mtsai. vizsgálatai szerint klomifén-citráttal végzett intrauterin inszeminációs kezelésekben negatív összefüggés igazolódott a szérum AMH és a mért endometrium vastagság között. Ezen vizsgálat azonban mind a stimulációs kezelés gyógyszerelésében, mind a célpopuláció vonatkozásában eltért jelen kutatás paraméteritől. Gaba és mtsai. klomifén-citrát indukciós kezeléseket vizsgáltak, amely hatóanyag bizonyítottan gátolja az endometrium felépülésének folyamatát, míg jelen kutatás gonadotropin stimulációt vizsgált, amely köztudottan fokozza az endometrium vastagodását. Mindemellett a korábbi tanulmány csak PCOS betegeket vizsgált, ugyanakkor ebbe a kutatásba az uterinális faktor eredetű meddőség kivételével minden más populáció is bevonásra került.
Feltételezhető, hogy az AMH endometrium vastagságra gyakorolt hatása diagnózis-függő – kiváltképp igaz ez PCOS esetekben.
Lehetséges magyarázatként szolgálhat az AMH és az endometriumban expresszálódó AMH-R kapcsolata. Wang és mtsai. az AMH és AMH-R endometriumban történő expressziójának ciklusos változását igazolták, amely felveti az AMH szerepét az endometrium felépülési folyamatában, valamint a beágyazódás kérdésében is. Az eredményeket in vivo kísérletek még nem erősítették meg. Hsu és mtsai. az AMH és az uterus működésének kapcsolatát vizsgálta és összefüggést igazolt a magas AMH szint, valamint a koraszülés gyakorisága között. Gonadotropin stimulációs IUI kezelésekben az AMH úgy tűnik javítja a klinikai terhességi arányt, bár az endometrium vastagság és az inszeminációs kezelés sikeressége közti kapcsolat nem teljesen tisztázott és az irodalomban is ellentmondásos.
Jelen tanulmány Idiopathias infertilitás eseteiben fordított összefüggést talált az endometrium vastagság és a klinikai terhesség esélyei között, amelyet hiba lenne úgy értelmezni, miszerint: a vékony endometrium jótékony hatású a termékenyülés és klinikai terhességi kimenetelt illetően”. Sokkal inkább úgy értelmezendő, hogy az extrém vastag (> 14 mm-es) endometrium nem kedvez a pozitív terhességi kimenetelt illetően.
Jelen vizsgálatban csupán 38 olyan ciklus volt, amelyben az endometrium vastagság a 14 mm-t meghaladta, és bár ezen csoport terhességi kimenetele statisztikailag nem különbözött a 14 mm, vagy az alatti endometrium vastagságú stimulációs kezelések eredményétől, érdemes lenne nagyobb elemszámú populáció irányába a kérdés kiterjesztése.
A 6 mm alatti endometrium vastagság problematikájára a nemrég megjelent AMIGOS kutatás hívta fel a figyelmet, ugyanis élveszületésről számolt be még a legvékonyabb endometrium vastagságú csoportban is, megkérdőjelezve ezáltal a nem megfelelő (vékony) endometrium-vastagság miatt bekövetkezett ciklusleállítások létjogosultságát.
Quaas és mtsai. az endometrium-vastagság alapján 4 csoportot hoztak létre, amelyeket megoszlási gyakoriság, valamint dokumentált élveszületési gyakoriság alapján osztályoztak. Az eredmények az endometrium vastagságfokozódásával javultak, amelyet a magasabb szérum ösztradiol szintek oki szerepével magyaráztak, ám kutatásaikban a szérum ösztradiol értékeket nem elemezték.
Továbbra is sok a tisztázandó kérdés az endometrium vastagságnak a gondatropin stimulációs IUI kezelések kimenetelére vonatkozó hatását illetően, amely a téma további vizsgálatát indokolja.
A kutatás erőségét a magas elemszám, a klinikai adatok megbízható hozzáférésének lehetősége, valamint az adja, hogy a bevonásra kerülő betegek kivizsgálása és a leletek értelmezése egyazon intézetben standard értékelőrendszer mentén történt. A kutatás retrospektív jellege ellenére számos kiegészítő adat elemzésére is sor kerülhetett (pl. szérum ösztradiol meghatározás) valamint lehetőség volt egy azon pár többszöri stimulációs kezeléseinek statisztikai adatfeldolgozására is.
A kutatás korlátait jelenti az endometrium vastagságának egyértelmű határértékeinek hiánya, amely a végponti méréseket és összefüggések meghozatalát nehezíti.
Végezetül jelen tanulmány igazolja, a szérum AMH preovulációs endometriumra gyakorolt hatását gonadotropin stimulációs IUI kezelések esetén, még PCOS esetekre vonatkoztatva is. Az endometrium alapú modellezés az IUI kezelések terhességi kimenetelét illetően további vizsgálatokat indokol, amely vizsgálatokban egyéb paraméterek (pl. AMH) mérése is megfontolandó lenne.
